Глюкокортикоиды при беременности

Применение глюкокортикоидов при беременности до сих пор является одним из наиболее дискуссионных вопросов акушерской практики. Пожалуй, ни с какими другими препаратами не было связано столько споров и диаметрально противоположных мнений. Серия последних рандомизированных исследований позволила разрешить многие противоречия, что нашло отражение в рекомендациях Европейской ассоциации перинатальной медицины. В настоящий момент в России и, в частности, в Москве применение глюкокортикоидов во время беременности стало рутинной практикой. Наибольшее распространение получили такие препараты, как преднизолон, дексаметазон, метилпреднизолон (Метипред).

Чаще всего глюкокортикоиды назначают при угрозе прерывания беременности, при подозрении на гиперандрогению, зачастую эмпирически, без результатов исследования гормонального профиля, что идёт на пользу беременной и плоду далеко не всегда.

Первые сообщения французских и англоязычных авторов о применении кортизона у беременных животных были очень настораживающими. Courrier и Collonge (1951), Fraser (1951), De Costa и Abelman (1952) в первых экспериментах на животных показали, что влияние глюкокортикоидов на беременность выражалось в следующем: внутриутробная смерть с резорбцией плода, выкидыши, значительное уменьшение размеров оставшихся в живых плодов, нежизнеспособность новорождённых, уродства и дефицит роста. Однако очень скоро появились опровержения тератогенного и абортивного действия глюкокортикоидов в терапевтических дозах на человеческий плод.

Желание исследователей применить глюкокортикоиды во время беременности было связано со многими причинами. В первую очередь — с лечением ревматических заболеваний при беременности. Эти пациентки и составили первую группу наблюдений о влиянии глюкокортикоидов на человеческий плод.

Во второй половине 1950-х годов появилась теория, что невынашивание беременности может быть связано с гиперандрогенией. Французские исследователи (Bret, Jayle, Gueguen, Nolot и др.) отмечали, что оволосение по мужскому типу, размер плечевого пояса больше поперечного размера таза и повышенная секреция 17-кетостероидов ассоциированы с повышенным риском выкидышей малого срока.

Bret et al. первыми назначили таким больным кортизон. Вместо кортизона Gueguen и Nolot (1961) предпочитали назначать преднизолон в малых дозах (от 10 до 1 мг). Главным показанием к назначению глюкокортикоидов было увеличение экскреции 17-кетостероидов более 13 мг/сут. При этом никаких отклонений у родившихся детей авторы не обнаруживали.

Убеждение о безопасности данной терапии было настолько велико, что рекомендовалось начинать глюкокортикоидную терапию во всех случаях, когда невозможно установить этиологию угрожающего выкидыша, потому что «все равно нечего терять» (Gueguen).

Однако такой подход к лечению невынашивания беременности всё-таки не привился. В 1965 г. Varangot и Thobroutscky опубликовали исследование, в котором показали, что при невынашивании беременности назначение глюкокортикоидов не улучшает её прогноз. Наблюдения за пациентками, получавшими глюкокортикоиды по медицинским показаниям (ревматоидный артрит и др.), не выявили снижения риска невынашивания беременности.

В 1990-е годы мировой интерес к применению глюкокортикоидов при невынашивании беременности вновь вспыхнул на какое-то время в связи с открытием антифосфолипидного синдрома. Однако оказалось, что и здесь глюкокортикоиды не приносят особенной пользы — они могут слегка снизить уровень антифосфолипидных антител, но не предотвращают образования микротромбозов плаценты. Поэтому данный подход не получил распространения, и в настоящее время за рубежом нигде практически не применяется.

Более того, в зарубежной литературе высказывается мнение, что даже кратковременное назначение глюкокортикоидов может на несколько десятилетий вперёд «перепрограммировать» работу функциональных систем плода и оказать отрицательное воздействие на формирование поведения, артериальное давление и на регуляцию обмена веществ. Синтетический гормон «обманывает» организм плода, имитируя стрессовый сигнал со стороны организма матери, заставляя плод раньше времени форсировать мобилизацию резервов. В этом суть отрицательного действия глюкокортикоидных препаратов.

Это действие ещё более усиливается в результате того, что современные «долгоиграющие» глюкокортикоиды (дексаметазон, метилпреднизолон) не поддаются инактивирующему действию ферментных систем плаценты и оказывают продолжительное воздействие на органы и ткани-мишени. За счёт иммуносупрессивного действия эти препараты ослабляют организм беременной женщины по отношению к вирусным инфекциям, персистирующим хроническим эндометритам, а это 63% женщин с привычным невынашиванием и до 25% женщин фертильного возраста в общей популяции.

Когда же назначение глюкокортикоидов, по современным воззрениям, может быть оправдано?

I. В первую очередь, назначение глюкокортикоидов целесообразно при надпочечниковой гиперандрогении. Общепринятая тактика в нашей стране подразумевает лечение дексаметазоном до наступления беременности в индивидуально подобранной дозе с последующим продолжением приёма во время беременности. Считается, что у женщины с привычным невынашиванием беременности, страдающей надпочечниковой гиперандрогенией, не следует отменять лечение. Однако и здесь наметились контраверсии: в 2007 г. на конгрессе в Барселоне был достигнут консенсус, утверждающий нецелесообразность приёма дексаметазона во время беременности — такая терапия не влияет на её исход.

Рассматривая в ситуации беременности на фоне гиперандрогении необходимость терапии с точки зрения антенатальной защиты плода, следует отметить, что внутриутробная глюкокортикоидная терапия целесообразна в одном случае — у девочек для предупреждения вирилизации наружных половых органов. Во всех остальных случаях дексаметазон не показан (рекомендации Европейской ассоциации перинатальной медицины, исследовательской группы по преждевременным родам).

II.  Во-вторых, глюкокортикоиды нужны для ускорения созревания лёгких плода при угрозе преждевременных родов. Смертность недоношенных новорождённых (рождённых на 24–36-й неделях гестации) за последние 20 лет значительно снизилась, что во многом связано с использованием глюкокортикоидов при возникновении угрозы преждевременных родов.

Тем не менее и здесь не обходится без противоречий. Ранее распространённой практикой были повторные курсы глюкокортикоидов, если преждевременных родов удавалось избежать. Однако опыты на животных (овцах) показали, то повторные курсы глюкокортикоидов приводят к задержке миелинизации аксонов зрительного нерва. Эксперты Европейской ассоциации перинатальной медицины в настоящее время считают целесообразным для профилактики респираторного дистресс-синдрома плода с 22-й недели использовать лишь однократное введение 24 мг бетаметазона, а не многократное введение дексаметазона. Рекомендации основаны на рандомизированных исследованиях в ряде стран Евросоюза.

 

Текст: А.Е. Панов